麦康森教授：爱尔兰国立大学博士，中国工程院院士，国家杰出青年基金获得者，曾任中国海洋大学水产学院院长，中国海洋大学副校长，教育部长江学者奖励计划特聘教授，国际鲍鱼学会理事和国际鱼类营养协会委员会委员。
我们共同探讨水产动物营养焦点和热点问题，为推动水产养殖动物发展做出努力。随着全球水产养殖不断发展，水产养殖从增量型转行为质量型、安全型。然而，集约水产养殖的问题日益突出，比如说环境污染、超高密度养殖、蛋白源缺乏及使用不当不可避免地影响到了水产动物的健康、消化吸收的健康。让它更容易感染疾病，导致水产养殖病害频发，我们作为水产行业研究人员和企业，应该担负起为推动水产行业健康发展不断研究的使命和责任。
今天，我看到行业里的许多老朋友新朋友聚在一起交流学习，我感到非常开心，说明我们水产行业的发展越来越快，越来越健康。
今天，利用这个机会跟大家交流一下我们国家的93课题“鱼类蛋白质高效利用的调控机制”的一些研究结果。我们知道在过去养殖活动中，用价值低的鱼直接去喂价值较高的鱼，由于营养研究的发展，我们把这些价值低的鱼做成鱼粉，然后做成颗粒饲料去投喂，这反应了食物链的规律，大鱼吃小鱼，小鱼吃小虾。这就决定了水产动物营养高度依赖于海洋资源，依赖于鱼粉、鱼油的特性。
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现在到底有多少海洋渔业资源用于水产养殖？目前为止，全世界的海洋渔业捕捞总量大概是9,000万吨，其中20%用于制作鱼粉，6.2%是来自水产品加工的副产品制作鱼粉，每年制作鱼粉需要消耗量是2,400万吨，占全球渔业捕捞总量的26.2%，其中还有6%主要是包括中国、日本尤其是亚洲国家直接用鲜杂鱼喂养的量大概有500万吨。所以，每年9,000万吨鱼里有1/3用于制作鱼粉或者直接养鱼的。在每年600万吨鱼粉中，其中68%用于制作水产饲料，在中国的比例会低一些，因为中国基本上是以理科鱼类为主，杂食性鱼类为主，所以中国用于水产养殖的鱼粉大概占55%。
水产养殖的快速发展，从数据上显示，我们用2,900万吨的鱼却养出了7,000万吨的水产品，投入产出比非常可观。而在中国这个数据更好，用的成本更低，投入产出比大概是1:3到1：4之间，即投入1吨的小杂鱼能产出3～4吨的鱼。中国在世界渔业捕捞量来看，1990～2020年间中国捕鱼业产量基本在8,000～9,000万吨之间，不会超过9,000万吨。
由于厄尔尼诺现象影响，经常造成产量的波动，预期未来还会有所下降。在这8,000～9,000万吨的鱼里，虽然每年用于制作鱼粉的比例最高达到30%，但是随着全球人口的增加，对食物的需求种类越来越多，用于做鱼粉的鱼比例是稳步下降的。现在降到20%左右用于做鱼粉。
随着人口的不断增加，用于做鱼粉的鱼的比例会越来越低，但是随着水产养殖的不断增加，对鱼粉的需求会越来越多。数据显示从1980～2013年，全球水产养殖产量的变化，尤其是90年代以后，发展速度越来越快，如果根据水产养殖的特性，发展趋势严重依赖鱼粉，对鱼粉的需求将会越来越高，那么与之前提过的鱼用于做鱼粉的比例越来越低的现状形成一种特殊矛盾。水产养殖要发展，世界人口要增加，要用更多的鱼粉。而渔业资源供给我们的鱼粉会越来越少，这对矛盾非常特殊，解决的唯一正确策略就是在水产饲料里面取代鱼粉，取代鱼油这些海洋性资源。
这个方向必然会这样走，但是这样走必然会带来一系列问题。因为我们养的鱼长期以来都是摄食鱼粉的，突然要用豆粕、棉粕、菜粕、DDGS来取代鱼粉。鱼在进化过程中从没有食用过，必然存在一系列问题，比如适口性差，代谢混乱，消化吸收率低，营养不平衡，缺乏营养健康因子，原来鱼粉当中缺乏的活性物质等，严重影响鱼类生长和消化道的健康。
所以，饲料真正能够取代鱼粉必须有系统的解决办法，简单来说，必须解决摄食、消化道健康、如何提高蛋白质吸收和合成代谢问题以及蛋白质合成代谢相关的能量代谢等一系列问题。通过这些途径来解决替代蛋白源的问题，适口性、消化道健康、增加蛋白质的吸收和合成代谢。首先，我们必须了解其调控机制，如何能提高，它在代谢过程中的一些信号调控的规律才能找出方法，这些是我们课题中的任务，下面由我来介绍一下我们研究取得的一些成果。
中国养殖种类很多，按食性分，可以分为肉食性鱼类、杂食性鱼类和草食性鱼类。我们要用非鱼粉蛋白源来替代鱼粉，是如何影响鱼类摄食的？我们必须回答一个问题，即不同食性的鱼类是由什么决定对食物的选择？
中国草鱼养殖产量在世界最大，每年超过500万吨，尤其在珠三角地区养殖产量和消费量都居首位。草鱼在生长过程中的食性是变化的，身长3公分之前是肉食性的，以浮游动物为食；长到6公分的时候，它既吃浮游动物又吃浮游植物，甚至一些大型植物（浮萍等）；长到9公分之后，完全吃高等植物，吃草。可见，在一条鱼的生长史中食性是变化的，从肉食性逐步过渡到草食性。
而食性为什么会发生变化？变化的原因是什么？由什么调控着它的食性发生变化的？
举个例子，中国国宝熊猫在分类学上是食肉目动物、熊科，在熊猫的兄弟姐妹中没有一个吃素的，唯独熊猫变得完全吃素，对肉不感兴趣。在大自然环境当中，熊猫是吃竹子的，不吃肉，一个食肉目的动物不吃肉，是上帝开的玩笑？熊科动物熊猫属于食肉动物，却完全吃素是哪里出了差错？
我们对食物的选择很容易想到味觉受体。通过研究发现，熊猫味觉中的其中一种感知鲜味受体T1R1（即动物感觉食物味道是否鲜美的受体）发生了突变，使得熊猫感觉不到肉的美味。这是在著名的《Nature》（LiRetal.Nature,2010）上面发布的一篇相关文章，让我们想到，鱼类也很有可能是由于它的味觉受体的基因不同导致食性的不同。
我们用三种不同食性的鱼类做实验，分别是草食性的草鱼、杂食性的斑马鱼和肉食性的鳜鱼，比较它们味觉受体基因的不同之处。实验证明，素食动物的甜味基因受体T1R3进行对比，从数量和长度上高度保守，即不同动物之间差异不大。但是，它们的鲜味基因T1R1进行对比，发现肉食性鳜鱼相对于草鱼和斑马鱼缺失了六个内含子，而且内含子序列在杂食性和草食性鱼里跟鳜鱼比也比较短。由此得出，三种不同食性的鱼类味觉基因受体序列有显著差异。
而草鱼一生的食性是变化的，按照实验结果推理，它的味觉基因受体的表达应该也是变化的。研究证明，草鱼的鲜味基因在身长3公分之前是高度表达，而在身长9公分之后其表达量急剧下降。它的甜味基因T1R3虽然有下降，但下降幅度很小。所以草鱼的食性发生变化是由于基因表达的变化。
我们进一步研究发现，草鱼的另一个甜味基因T1R2在基因组里与斑马鱼对比是加倍的，出现片段的重复，即在草鱼里跟甜味相关的基因表达会更加强。
从这一研究结果我们有了一个思路，如何提高鱼类对非鱼粉饲料的采食量？——即改良饲料的适口性的一些饲料。
我们要在饲料里添加一些能够刺激鲜味受体的物质，在水产饲料里面运用很广泛，即诱食剂。诱食剂的本质就是添加一些能引起食欲、对鲜味感知受体的接受物质。另一方面，要知道产生降低摄食量、适口性的物质，我们现在都知道，基本上来自于植物的中间代谢产物，即营养拮抗因子。一般我们会采取对原料进行加工，通过生物发酵的方法来减少这些导致摄食量下降的物质。
现在研究结果为我们提供了一种创新型思路，营养学家把原因找出来了，就交给育种专家，能不能让肉食性鱼类把鲜味基因受体敲掉，让石斑鱼、鳜鱼以后都改成吃草，对肉不感兴趣，像熊猫一样。从科学来讲，是完全有可能的，这个任务要交给育种专家，培育出原本食肉将来改为吃草的新品种。
现在虹鳟选育方面已经发现有些品系可以遗传对植物原料的接收和不依赖鱼粉的品系，现在选育得非常成功。但却是从传统思路选育，我们提出是否可以通过基因工程的办法敲除来抑制相关基因受体的表达，就可以达到目的。
下一个问题，消化道健康。如果不用鱼粉必将导致一系列问题，例如鱼肠炎、拉稀，然后导致免疫力、抗病力下降，生长受阻。我们在给鱼类投喂不同原料以后，肠消化道组织发生明显变化，比如用鱼粉饲料喂养的鱼消化道上皮、绒毛非常健康，而用植物蛋白饲料喂养就会产生大量的空泡，粘膜固有层发生组织学变化。
大豆是如何影响消化道健康的？这个问题非常复杂，植物蛋白里存在了数量众多营养拮抗因子，在一个营养拮抗因子里存在许多亚单位，到底如何作用是一个非常复杂的问题，需要长时间、大量的人力物力投入。
研究表明，大豆里球蛋白亚单位7S和11S，通过氧化作用，即通过对消化道上皮的脂肪、蛋白质进行严重地氧化，导致消化道健康受影响。比如说，我们研究鱼类里的7S或11S会导致一系列跟氧化有关的这些因子的变化。我们说，主要是通过脂质过氧化和蛋白质氧化来破坏了鱼肠结构的完整性，导致肠炎和消化吸收能力下降，降低生长性能。
我们在大塘里养殖很难观测到鱼体的消化道破坏之后产生肠炎的问题，而工厂化养殖就会比较容易看，比如北方的大菱鲆养殖，水浅而清。如果饲料好，鱼粪便很成型。通过排污系统，粪便都能被带走，水很干净。发生肠炎之后，整个一池鱼都拉稀，水没法处理，变得浑浊，并且对过滤系统造成过大负荷无法恢复。肠炎是在给鱼投喂非传统原料来代替鱼粉之后经常会遇到的问题。
草鱼本来是吃草的鱼，它吃草没有问题，但是假如我们现在在珠江三角洲都用人工饲料去养草鱼。我们用一些非传统原料，不是草类原料，比如说在草鱼料里面加豆粕，也会产生肠炎。但是我们发现，草鱼这些草食性鱼类对付这些营养拮抗因子还是有一手的。也就是说，它的消化道对由营养拮抗物质导致的肠炎，它的自愈能力很强。
实验证明，在含有豆粕的饲料里面，草鱼基本通过两个星期内能够适应豆粕这种原料，能够产生自愈的过程。我们跟踪它的抗炎因子、促炎因子和子包因子之间的表达，可以把这14天分成潜伏期、发病期和显著期三个过程。一开始抗炎因子和促炎因子处于势均力敌的阶段，之后抗炎因子慢慢占据优势逐步恢复。可见，很多鱼类自身可能存在一种机制，可以对原料适应和发炎自愈的过程。但是，养殖鱼的种类太多，食性非常复杂，对非鱼粉蛋白源的添加量和营养拮抗因子的水平以及炎症自愈的可能性，都有很多问题需要进一步研究。
另一方面，动物的消化道里还有另一群大量微生物，即细菌内生态，而生态环境的稳定会影响消化道里微生物的稳定，当我们以不同的原料做饲料的时候是否会影响鱼类消化道里的微生物组成？消化道里的微生物组成既可能存在负面的病原微生物，更有可能是长期进化形成的与之共生的有益微生物。这种微生物组成的变化对消化道健康的影响是否存在？
我们拿大菱鲆、虹鳟做实验，用豆粕取代鱼粉，研究它的消化道里微生物组成情况。试验证明，在这两条鱼里，如果用豆粕取代鱼粉，将会增加一些病原菌的比例，尤其是那些引起肠炎的病原菌的比例。所以，用豆粕取代鱼粉的时候，会增加产生肠炎的可能性。但是我们同时也可以看到，有一些益生菌的数量也会增加。这种现象在海水鱼和淡水鱼中都存在。
益生菌对宿主的代谢、营养物质的吸收、代谢有正面影响。更重要的是，它可能对动物肠道免疫也有正面影响。最有可能这种有益的微生物来自鱼消化道本身，说明它在鱼类消化道内定植生长。我们从草鱼消化道里分离了一系列菌株，发现其中一种我们叫作GC-21，它有很高的与肠道粘膜的结合能力、定植能力，它还能够诱导草鱼产生抗炎因子的作用。我们发现这个GC-21不同的细胞期都有比较良好的表现，这个微生物株很容易在草鱼的消化道里定植，从另一个角度来看，它对抗炎因子也能够产生比较丰富的量。说明它可能是将来我们作为益生素的良好候选微生物，也可以作为疫苗活体及其他治疗物质的载体。
第四个问题看，鱼粉里含有生物活性物质，如果用植物蛋白替代鱼粉之后，这些活性物质就不存在了。以前在鱼粉充足的时候，这些物质也许你没有感觉到它有多重要，因为从营养学来看并不是必需的物质，但是当用植物原料时，它们就变得必不可少，比如牛磺酸、羟脯胺酸，这些氨基酸不是必需氨基酸。原来用鱼粉作为原料时，鱼体又能自行合成，还是满足需要的，但是当没有鱼粉的时候，植物蛋白里的含量很低或者根本没有，鱼自身合成的量无法满足需要。所以人们发现，以植物蛋白为主的饲料里，如果不添加牛磺酸就会引起肝脏发绿，鱼生长就会不好。
我们研究在鱼体里什么跟牛磺酸的合成有关？不同种类的鱼合成能力是否有差异？研究发现，淡水鱼虹鳟和海水鱼牙鲆都是肉食性鱼类，但是淡水鱼虹鳟的合成能力比海水鱼牙鲆强，但是二者的合成能力都不能满足自身需要。我们找出了牛磺酸合成的关键点，也首次在细胞酶的结构里发现之所以合成能力不强的原因，就是基因表达出了问题，例如羟脯胺酸与胶原蛋白、结缔组织的合成有关系，如果结缔组织好，从鱼的体质来看，它的食用价值即咀嚼性、组织结构也许更受人们的欢迎。如果在植物性原料的饲料里添加羟脯胺酸，不但可以改善鱼的生长，还可以改善它组织里的羟脯胺酸含量，更重要的是改善了肌肉的结构，让其与质量相关的各项指标都有改善。
还有一个更大的问题，大家都知道用植物蛋白为原料喂养的鱼不如用鱼粉喂养的鱼长得好，说明蛋白合成的效率下降。那蛋白质合成过程是怎么回事？是什么在影响？我们可以把蛋白质合成比喻成建房子，氨基酸就是建筑材料，建筑材料充足了，效率才会高。从营养学来看，氨基酸充足了、平衡了，合成的量就大。工地上会有包工头知道钢筋水泥是否齐全，是否开工。而在蛋白质合成中谁在观察、谁在感知这些氨基酸的量是否平衡呢？这就是“营养感知”的问题。
营养感知如何对蛋白质合成产生影响？通过消化，蛋白质会进入氨基酸库，而氨基酸库感知相应部分内分泌系统以及相关的一些活性物质，就会产生信号的传导，会调节相关基因的表达，来指导氨基酸的合成。就如工头下命令开不开工，合不合成，整个过程有哪些将领在调节是一个道理。
对鱼类的营养它是怎么运作的呢？我们有两个极端做法，一是营养平衡，喂鱼，二是不喂它，于是产生了固有氨基酸的量和比例发生变化。人们发现如果用鱼粉做饲料会产生氨基酸过高的风险，但是用植物蛋白做饲料的话氨基酸浓度会比鱼粉低得多。我们用陆生动物的思维，你不够我就添加晶体氨基酸进去看行不行，但我们发现就算是添加了晶体氨基酸，它的氨基酸峰值也达不到鱼粉的水平，这是关键点。
如果蛋白质合成需要一个氨基酸峰值，则有些原料达得到这个域值，有些原料达不到。为什么添加氨基酸还达不到呢？因为吸收不同步，晶体氨基酸很快就都吸收了，而别的蛋白质需要消化才能吸收，存在时差，两个峰值的浓度无法叠加，所以达不到这个域值。虽然饲喂的氨基酸浓度高的时候会推动合成代谢，但不喂时，氨基酸浓度不够的时候却会促进分解代谢。所以，试用以后氨基酸水平可以理解成波浪，如果波浪没达到峰值的话就无法启动蛋白质的合成代谢。这样表述的话也许会形象一些。
如果这样推理，那么我们寻找分子生物学的证据是否也是这样的，寻找之后发现确实是这样的。鱼粉蛋白源的氨基酸的平均峰值、非鱼粉蛋白质氨基酸峰值，当它峰值足够的时候，跟初信号通路系统是密切相关的，并且跟它相关的初信号不同关键环节因子的基因表达都能体现出显著提高；当氨基酸浓度不够的时候，会导致氨基酸应激通路的表达，跟它相关的因子表达都会提高，就会导致分解代谢。而初始信号是通路信号的表达，它的提高会导致蛋白质合成代谢。所以我们提供了分子生物学的证据。
刚才我们经常提到一些营养拮抗因子，我们也找到了营养拮抗因子、氨基酸平衡。我们都知道必需氨基酸在水产动物必须有10种，10种之间不但要有而且要保持平衡，我们也找到平衡与否和蛋白质合成、初信号系统或者应激通路系统有关系，平衡与否有关系。营养拮抗物质的存在作用也存在，比如敏氨酚、磷激素是如何作用的，那么敏氨酚主要作用于应激通路系统，而磷激素不是作用蛋白质合成通路，它是作用于内分泌调节系统。所以不同营养拮抗物质，它的作用机理是不一样的。
如果代谢系统对营养物质的感知能力会导致合成能力的不同，那我们是否可以干预感知能力，让它对营养物质更敏感？就是让包工头感知到我们的原料可以开工了。过去人类健美时运用一种物质可以促进肌肉合成显得更健美，这种物质就是HMB——三肌酸盐，辅加三肌酸盐的健美效果会更好。如果运用到鱼类有没有这种效果呢？我们发现，如果把HMB添加到饲料里能够让鱼类生长显著增加，从3.23提高到3.42，肌肉硬度从368提高到461，咀嚼性从127提高到166，弹性从0.8提高到1.13，即HMB可以增加蛋白质的合成，在哺乳类动物里让旧细胞增大，但是在鱼类里根源不同，是促进旧细胞分裂。
除了营养以外，在生物代谢过程中一个很重要的途径就是内分泌调控。那鱼类里的哪些内分泌调控因子跟生长有关系？研究发现，在12个研究的内分泌因子里找出3w跟个体生长有关的有SOCS、MSTN、POMC。我们研究，这和鱼有关系吗？在哺乳类动物里面，在小鼠里如果敲除了SOCS2，它就会健康地生长，比正常的老鼠个头要大。在鱼里面有这种情况吗？我们非常有意思地发现，在鱼里面敲除的不是SOCS2，而是SOCS1，这条鱼的纯合子不大但是它的杂合子会比正常的要大，比纯合子都大，这条鱼也会长大。但敲除的因子与哺乳类动物有所不同，产生的原因是消耗了腹部的脂肪，有更多的脂肪被消耗作为能量，更多的蛋白质作为蛋白质合成。实验证明，敲除SOCS之后是有利于组织脂肪的运转跟利用，并刺激IGF-1的激活、糖的异生和脂肪氧化分解功能，促进了蛋白质的合成。
另一个是关于维生素D的研究，过去我们都知道，维生素D跟钙、磷吸收有关，跟生物矿化有关。我们发现，如果敲掉了维生素D纤聚化的因子，会导致对维生素依赖的鱼佝偻症，即鱼的骨骼发育不完整、不正常，有些人会以为是影响钙、磷的吸收了，其实不是。鱼类在敲除维生素D之后血钙、血磷并未发生变化，而是导致了典型的生长激素的抵抗综合症，敲掉了以后，生长激素合成是大幅度增加的，却减少了肝脏的ST5的蛋白质的磷酸化，导致了脂肪代谢异常，让这个基因缺失的腹部脂肪大幅度增长。
我们还发现一个问题，维生素D缺乏的时候，原本以为敲掉它就会导致脂肪分解，而维生素D缺乏却是增强了SOCS的表达，开关更强了，抑制了脂肪的分解代谢，让脂肪积累在腹部和肝脏当中无法分解耗能使用，所以蛋白质要作为能量来使用。饲料厂也许会为了降低成本而减少饲料当中的鱼粉、鱼油、维生素和矿物质等含量，而维生素D主要是来自鱼粉、鱼油等动物性原料，植物性原料是基本没有的。当饲料中没有蛋白、没有鱼油的时候，又不添加维生素，就会加重这一过程，导致鱼出现脂肪肝、大肚子、鱼体又短又胖等问题，都是由于饲料配方不合理。除了鱼粉、鱼油还应该额外地添加维生素D3。
水产动物与陆生动物不同，水产动物对糖的利用能力比陆生动物差得多，比如鱼类里主要作为能耗的ATP是来自于蛋白质，却很少来自糖和脂肪，而高等动物是以脂肪和糖为主的。如果要提高鱼类蛋白分解的利用率，就需要提高蛋白质合成，减少来自蛋白质的能量，增加来自脂肪和糖的能量。
首先，我们需要理清鱼类脂肪代谢的关键控制点在哪里，才能知道如何提高脂肪的利用能力。在陆生高等动物里脂肪代谢的途径是比较清楚的，而鱼类代谢功能途径的关键控制点我们还不是很清楚，所以我们需要明确鱼类代谢的关键点。如果我们用高脂饲料喂鱼，会产生什么问题？饲料里的脂肪进入鱼体之后并没有用于供能，而主要沉积于脂肪组织，此过程主要由PPARγ介导的脂肪细胞不断增殖脂肪细胞来完成，并伴随着肝脏和肌肉中PPARα表达量的下降。高脂进来，一个表达增加，一个表达下降，增加的是脂肪细胞的增值，下降的是影响了脂肪的分解代谢。所以，我们就明确了PPAR家族是潜在脂肪功能代谢的调配料。我们因此找到了这种关系，PPARα是促进鱼的脂肪分解，PPARγ是促进鱼体脂肪沉淀。我们明确了这种关系以后，就找出相应的分子生物学机理和组织学的证据。所以问题就是，我们如何来调控PPARγ、PPARα的表达就可以达到控制脂肪代谢功能的目的。
我们在研究脂肪代谢的时候最困惑的问题就是，要测量鱼的脂肪必须把鱼杀了，捣碎，然后抽汲，如果要研究脂肪的变化就比较困难。我们有个想法，如何能测量活着的鱼的脂肪含量及变化？我们知道人类在做健康检查的时候需要用到核磁共振来判断是否有脂肪肝以及脂肪含量的多少，我们就想利用核磁共振成像技术对活体鱼类进行脂肪组织检测和可视化研究，对不同鱼类的脂肪分布以及立体空间的占有都可以进行定量计算，鱼体做完麻醉，测量以后还能继续存活。我们还可以把鱼类脂肪分布的三个图像进行研究，例如草鱼和罗非鱼的脂肪分布都是在腹部肠系膜，大菱鲆的脂肪分布在鳍条的基部而不在腹部，所以大菱鲆的鳍条特别好吃，全是脂肪。但是我们做营养学研究，拿一条鱼做核磁共振成本很高，所以希望做仪器研究的人员能制作一台鱼的核磁共振机，也能达到这个目的。最后谢谢支持我们研究工作的单位！（本文是由杨帆、陈莉莉根据麦康森在“国际水生动物健康与营养免疫技术研讨会”上的报告录音整理，如有表述不准确的地方，欢迎大家留言多提宝贵意见。再次感谢麦康森院士的精彩分享！）
中国鳗鱼网报道
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